Setelah perang yang menghancurkan melawan RDA dan kehilangan putra sulung mereka, Jake Sully dan Neytiri menghadapi ancaman baru di Pandora: Suku Ash, suku Na’vi yang kejam dan haus kekuasaan yang dipimpin oleh Varang yang kejam. Keluarga Jake harus berjuang demi kelangsungan hidup mereka dan masa depan Pandora dalam konflik yang mendorong mereka hingga batas emosional dan fisik.